华山团队发现帕金森病新靶点，中国原创药延缓病程

日前，中国团队在帕金森病治疗领域的研究获得重大突破。

北京时间2月21日凌晨，国家神经疾病医学中心、脑功能与脑疾病全国重点实验室、复旦大学附属华山医院郁金泰团队在国际顶级期刊Science（《科学》）在线发表帕金森病治疗领域重磅研究成果，在全球首次发现了帕金森病全新治疗靶点FAM171A2，并基于该靶点发现了可以延缓病程的候选药物。

团队历时5年临床和基础研究发现的全新治疗靶点和候选新药有望从疾病早期对帕金森病进行干预，延缓疾病进展。结合现有的对症治疗手段，将实现病因治疗与症状缓解的双重突破，从而造福数百万帕金森病患者。

最新的研究在全球首次发现FAM171A2靶点是病理性α-突触核蛋白传播的关键受体，这是“从0到1”的重大突破。既往研究发现，病理性α-突触核蛋白是帕金森病的关键致病蛋白，可导致多巴胺能神经元死亡，从而出现动作迟缓、静止性震颤、肌强直等运动症状，并可能出现记忆力下降等认知障碍症状。

FAM171A2是一种神经元细胞膜蛋白，但它的功能此前从未被人研究过。基于帕金森病患者临床样本分析，团队发现帕金森病患者大脑中FAM171A2蛋白含量增高，且FAM171A2含量越高的患者，其脑内病理性α-突触核蛋白含量也越高；紧接着，通过一系列体内外实验，研究团队发现在神经元细胞膜上，FAM171A2像“智能识别门”一样，可选择性结合病理性α-突触核蛋白，并携带其进入到神经元中，诱导神经元内单体形式的α-突触核蛋白发生错误折叠，造成神经元死亡和其在神经元间的传播；随后，研究团队通过转基因动物证实，敲除小鼠神经元上FAM171A2，可以有效控制小鼠帕金森样症状的进展。

基于这一发现，研究团队利用人工智能的蛋白结构预测和虚拟筛选技术，从7000余种药物中成功找到了一种候选新药bemcentinib，并通过体外实验和动物实验证实小分子bemcentinib可有效抑制FAM171A2蛋白和病理性α-突触核蛋白结合，并抑制多巴胺能神经元对该致病蛋白纤维的摄取。

《科学》杂志审稿人指出，识别病理性α-突触核蛋白聚集体的神经元受体是帕金森病研究领域的“圣杯”，它能提供阻断病理传播并延缓疾病进展的治疗方法；该研究探讨了一个至关重要且具有重大意义的科学问题，是一项非常有趣、新颖、重要且具有转化意义的研究。

在这一成果基础上，郁金泰教授团队申请了基于干预FAM171A2治疗帕金森病的国际专利，并计划在接下来的几年内，集中力量全面、系统地开展寻找治疗帕金森病的小分子药物、抗体以及基因治疗手段的临床前研发工作，进一步将相关成果推向临床试验和临床应用，有望建立全球首个能够有效阻断帕金森病进展的创新性治疗手段。

郁金泰对第一财经记者表示，开发靶向FAM171A2新药还可补充目前在临床期改善运动症状的补充多巴胺水平的药物治疗、在临床晚期用脑起搏器的神经调控治疗手段，构建更完善的帕金森病标本兼治的治疗新体系。但他同时表示，从筛选出候选药物到最终成药仍然需要一个漫长的过程。

帕金森病是仅次于阿尔茨海默病的第二常见的神经退行性疾病，严重影响患者日常生活，致残率和死亡率较高。全球帕金森病患病人数预计将从2015年的700万左右增至2040年的1300万，我国帕金森病患者总数约占全球一半。

传统药物和手术治疗都只是针对帕金森病的症状进行治疗，不能延缓疾病进展，因而进一步研究帕金森病的致病原理并开展针对性治疗，成为全球相关领域科学家竞相探索的战略高地。

此次我国研究人员在神经退行性关键疾病帕金森病领域取得的重大突破更标志着我国生物医药领域在“原创靶点发现-机制解析-产品开发”全链条自主创新道路上实现了具有里程碑意义的跨越。

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