大医生｜舒易来：打开耳聋基因治疗之门

（原标题：大医生｜舒易来：打开耳聋基因治疗之门）

2024年5月底，一项与遗传性耳聋治疗有关的突破性进展，出现在全球顶级医学期刊《柳叶刀》封面评论上：

“突破性研究为治疗儿童听力障碍提供了范式转变，并为治疗其他遗传性听力损失带来了希望。”

《柳叶刀》封面评论提到的研究由复旦大学附属眼耳鼻喉科医院（以下称“上海市五官科医院”）舒易来团队主导，是全球首个遗传性耳聋基因治疗临床试验。

2022年10月—2023年6月，舒易来团队共招募了6名全聋儿童进行单侧耳基因治疗，其中5名恢复了听力，听力阈值平均降低到45分贝，其中效果最好的孩子在半年时恢复到了38分贝。45分贝是普通人在办公室交谈的音量，这意味着孩子们恢复到了正常人六七成的听力水平。

舒易来是上海市五官科医院遗传性耳聋诊治中心主任， 2024年7月初，他告诉经济观察报，目前已有12例儿童接受了前述基因治疗。

“我们把耳聋基因治疗的门打开了。”舒易来说。

耳聋治疗的新时代正在因这项由中国医生主导的研究而开启——在此之前，除了助听器和人工耳蜗，没有其他耳聋治疗方案。而现在，人类有了攻克先天性耳聋的办法。

孩子听到了

一个先天全聋的小男孩背对镜头，母亲在他背后大喊了一声，小男孩转过头来……

这是一段由小男孩家人拍摄的视频，画面上，男孩的父母写道：这是孩子接受基因疗法RRG-003后的第28天。

2023年10月，在比利时布鲁塞尔举行的第30届欧洲基因和细胞治疗学会年会上，舒易来播放了这个视频，同时，第一次向全世界公布了首个耳聋基因治疗的临床试验数据，证明基因治疗对先天性耳聋是安全有效的。

发言结束后，来自世界各地的人们围上来追问舒易来：药物具体的疗效、通过什么路径给药、怎么控制药量的精准性、受试者治疗前的情况如何……

整个大会有来自全球的2500多位科学家参加。那天，多次鼓掌中，有两次让舒易来感到震撼，第一次是他播放孩子的视频时，孩子听到声音后一转身，讲台下掌声就响起来。第二次是结束发言时，同行的掌声又持续了许久。

2023年舒易来在欧洲基因和细胞治疗学会年会上作报告 受访者供图

2024年2月，舒易来又在第47届美国耳鼻咽喉头颈外科研究年会（ARO）最重要的主席全体大会（Presidential Symposium)上介绍了最新进行的双耳基因治疗临床试验数据。在这个美国全行业最权威会议的主会场上，美国聋人协会的负责人念了一首诗，代表聋哑人感谢团队的贡献。

耳聋是一种常见的听力障碍，全球20%的人存在不同程度的听力问题，约4.3亿人患有致残性听力损失（中度及以上）。先天性耳聋指因遗传因素或母体妊娠过程、分娩过程中的异常造成的听力障碍。

通常，患有先天性耳聋的儿童从小无法接收到声音的刺激，往往因聋致哑，听不见声音，也无法说话。由中国听力医学发展基金会发布的《中国听力健康报告（2021）》显示，中国新生儿耳聋发病率为1‰—3.47‰，每年新增耳聋新生儿约3万人，其中遗传因素致聋的比例达60%。

自古以来，耳聋就是医学界最棘手的病症之一。进入21世纪，基因治疗等技术的出现和发展，为遗传性耳聋治疗提供了可能。舒易来团队研发出的耳聋基因治疗药物AAV1-hOTOF针对OTOF基因突变，将正常的人源OTOF编码序列导入患者内耳感受声音的毛细胞，使毛细胞能够表达正常功能的耳畸蛋白，从而从根本上改善儿童患者听力。

在上述两次大会之后，舒易来陆续收到许多来自全球各地的邮件，其中多数是病人，也有来自荷兰、德国、韩国、日本、马来西亚等国家的想学习基因治疗的医生。

通往听见的路

2022年6月，在小鼠模型和非人灵长类动物模型中验证了AAV1-hOTOF药物的相关安全性和有效性后，舒易来团队的基因疗法临床试验获得伦理委员会批准。2022年10月，经过严格的培训和周密准备，临床试验招募正式发起。招募海报发布当晚，就有300多个病人联系了团队。

2022年10月—2023年6月，共425名受试者接受筛选，最终有6名1岁—6岁OTOF基因（表达耳畸蛋白）缺陷的完全耳聋患儿接受了基因治疗。

之所以选择全聋的孩子，一是这类病人本身占比多，二是用药效果更容易判断，三是作为全球第一个针对耳聋的基因治疗临床试验，必须严格考虑安全性和疗效问题，全聋孩子的听力至少不会因治疗变得更差。

舒易来对安全性的担忧主要是基因治疗是否会引起过敏反应，造成血液指标发生大的变化，即使载体的选用已经让这种概率变得很低了。

他的担心不无原因，这样的人体临床试验，没有试验数据可供团队借鉴。在2023年10月舒易来团队向全世界公布数据之前，没有任何人知道针对耳聋的基因治疗到底有没有效，安全性到底如何。

第一批接受筛选的受试者，都由团队一个个打电话取得联系并多次讨论。其中一个孩子的家长是医务人员，多年来他一直持续关注舒易来团队发表的相关研究成果，阅读过每一篇相关的新闻报道，很希望参与试验。

还有一个孩子的妈妈是老师，看到临床招募信息时，她向孩子的康复师征求意见。康复师说：“肯定是假的，我从没听过一个药物能让先天聋的孩子听到，你千万别被骗了。”但她到网上查阅相关信息后觉得似乎是真。和舒易来通话后，她半信半疑来到医院，看到“复旦大学附属眼耳鼻喉科医院”的招牌后才确信临床试验的真实性。

第一个受试者是个5岁的女孩。2022年12月初，正处于新冠疫情大规模流行期间，为了避免感染，家人带着她从河南驱车15个小时去上海。但后来女孩还是感染了，团队的人也陆续感染。经过严格考虑和医院的精心准备，直到2022年12月28日，全球第一例先天性耳聋患儿的基因治疗才得以顺利进行。

很长一段时间里，从耳鼻喉科、手术室、麻醉科，到护士团队，整个医院都在为这次治疗做准备。如何配药，怎么把药打进去，推演第一步要做什么动作，第二步又要做什么动作，舒易来记得，大家把治疗的每一个流程都预演了至少数百次。

女孩被推进手术室后，每个人就按照平时训练好的流程，麻醉、消毒、放置内窥镜、掀开鼓膜、注射……药液缓缓注射进耳蜗，手术顺利完成。

2022年12月，首例患者在手术室接受治疗 受访者供图

舒易来告诉女孩家长，术后一周开始就可以试着从身后喊她，每天都可以测试，看孩子有没有反应。起初家长每天都给舒易来发消息，“今天没有反应”“今天还是没有反应”。大概术后三周时，家长说：“医生，好像有效！我喊她有反应了！”舒易来赶紧让家长拍个视频发过来。

现在，第一批临床试验的6个孩子里，有5人恢复了听力。恢复听力后，孩子们不仅能对声音作出反应，还慢慢学会了说话。不过，有一个孩子的听力在治疗后没有改善，舒易来推测这可能与其基线AAV中和抗体水平较高有关，这些抗体可能中和了AAV1-hOTOF药物。

基因疗法在第一批受试者身上确认安全性和有效性后，临床试验的招募年龄放宽到≥6个月，成年人也可以来治疗。目前，第一批小孩随访时间超过了1年，最长的患者随访时间已达1年半，可以正常对话。第二批6名小孩经过治疗后听力和言语也都得到了恢复。

打开耳聋基因治疗之门

舒易来是全球最早将基因治疗技术应用于耳聋治疗领域的科学家之一。

2007年，舒易来在上海五官科医院读研，成为中国科学院院士、耳鼻咽喉—头颈外科学家王正敏和头颈外科专家吴海涛的研究生。2010年，读博期间的舒易来前往哈佛大学麻省眼耳鼻喉医院，在那里开展了4年耳聋基因治疗研究。哈佛大学是基因编辑的三个起源地之一,在那里，舒易来得到国际著名耳聋治疗专家Zheng-Yi Chen和基因编辑专家David Liu的指导。

先天性耳聋属于耳鼻咽喉头颈外科领域的疑难疾病，许多人会带着孩子四处求医，做各种听力检查和基因检测。目前，已有超过200个遗传性耳聋基因被全球发现并报道。舒易来相信，既然明确知道耳聋是由什么引起的，总归能有办法可想。

舒易来记得，2012年，CRISPR/Cas9基因编辑技术诞生，基因编辑的大门被开启。那一年，舒易来作为哈佛大学医学院华人专家学者联合会副主席，就和几位同仁在哈佛大学开展了一场关于基因编辑的专场讲座。在一间可以容纳两三百人的教室，前来听讲座的人挤满了座位、过道和走廊。

这次讲座的火爆让舒易来意识到，基因编辑将是一个跨时代的技术。很快，舒易来开始和David Liu合作，将CRISPR/Cas9系统应用于耳聋治疗，由自己负责体内实验研究。后来，这项研究成果于2014年发表在《自然—生物技术》上，是CRISPR/Cas9基因编辑技术在听觉领域中的首次研究。

2014年，舒易来回到上海市五官科医院。在临床工作中，几乎每一个聋儿的家长都会问舒易来：“有没有药物可以治？”孩子先天耳聋，对自己、家人、社会的影响都很大，舒易来一直在想能不能有新的方法把先天性耳聋治好。

遗传性耳聋绝大部分属于单基因突变，相比某些肿瘤领域的复杂基因突变，单基因的相关治疗可以是立竿见影的。在学校、医院和科室支持下，舒易来在复旦大学建立了耳聋基因治疗平台，继续开展基因治疗在耳聋防治上的探索，推动研究成果走向临床转化。

在回国后的10年研发中，舒易来团队基于临床需求，尝试过10多个耳聋基因，利用不同的基因治疗策略，包括基因置换、基因编辑等，在多个动物模型上已见疗效。针对OTOF基因突变，团队采用基因置换策略，这是第一个进入人体临床试验的耳聋基因。基因置换的方法适应证广，可以适应所有的OTOF基因引起的耳聋患者。

研究面临过两大挑战。一是递送系统的构建。腺相关病毒（AAV）是最常用的基因治疗递送载体，但OTOF基因编码序列超出了单个AAV的装载容量。

团队最终选择将OTOF基因编码序列拆分成两部分，分别包装到两个AAV载体中，再注射到患者耳蜗中。进入细胞后，两部分DNA通过重组拼接为完整的OTOF基因编码序列发挥作用。

“打个比方，一辆车搬不动，那就两辆车一起搬，药物到达人体目标位置后，两辆车再合并起来。”舒易来说。

二是给药的困难。耳蜗位置深、细胞种类多，且周围都是骨头，使用的药物量很少，大约只有一滴，所以一定要精准。舒易来团队经过反复摸索，结合耳内镜自主开发出了一套精准、微创的耳部递送路径和装备。

舒易来门诊随访第4例患儿 受访者供图

2024年1月，复旦大学附属眼耳鼻喉科医院召开了“耳聋基因治疗重大突破发布会”，舒易来向公众展示了孩子们从对声音毫无反应，到可以听到声音，再到可以对话甚至讲英文单词的画面。

那天，团队得到一面由原本只能生活在无声世界的孩子送的锦旗，上面写着：感恩你们竭尽所能，让我聆听大自然的声音。

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